（寡核苷酸的作用）寡核苷酸

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本文目录一览：

• 1、中国唯一上市寡核苷酸药物的非临床研究审评回顾
• 2、寡核苷酸(Oligo)药物的代谢特征及体外代谢研究体系选择
• 3、寡核苷酸探针的最大的优势是

中国唯一上市寡核苷酸药物的非临床研究审评回顾

诺西那生钠注射液（JXHS1800032）申请上市技术审评报告中，详细描述了其非临床研究的三部分内容：非临床有效性、药代动力学和非临床安全性。在非临床有效性方面，体外试验显示ISIS 396443通过与SMN2前体mRNA上的靶点结合，导致外显子7包含增加，证明其对于SMN转录子具有特异性。

中国作为全球少数拥有上市寡核苷酸药物的国家，其非临床研究审评过程具有独特性。Spinraza（诺西那生钠注射液）作为国内首个此类药物，凭借其治疗脊髓性肌萎缩症的适应症和罕见病用药的特性，得以直接依据境外临床试验数据申报上市。

寡核苷酸药物（ONs）是具有20个左右碱基的短链核苷酸，利用Watson-Crick碱基互补配对原理作用于基因转录与翻译过程，旨在调整致病基因表达，解决难以成药靶点，成为医药研发热点。ONs主要类型包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、适配体等。

寡核苷酸药物在临床前需进行安全评价，评估其毒性特征，包括靶向毒性、杂交依赖的脱靶毒性以及非杂交依赖的脱靶毒性。安全性问题主要集中在严重的肝毒性、肾毒性及过敏反应。评价策略包括选择合适动物种属、进行安全药理、一般毒性、特殊毒性等实验，并考虑遗传毒性、生殖毒性和致癌性。

药代动力学研究中，通过多平台分析，如对siRNA在血浆和肝脏中的浓度，以及C5蛋白水平和RISC复合体的检测，揭示了RISC-siRNA复合体在细胞内的沉默效果更为直接。药明康德非-GLP生物分析团队凭借丰富的寡核苷酸分析经验，为siRNA药物研发提供高效、精准的解决方案，推动药物开发进程。

评估这些变化时，区分操作相关和药物相关的影响至关重要，尤其在动物数量有限的非临床研究中。病理学分析包括对脑和脊髓的详细检查，使用标准化的染色和组织处理方法。每种递送方式都伴随着特定的操作相关变化报告，如鞘内注射可能导致脑实质出血和脊髓神经纤维变性。

寡核苷酸(Oligo)药物的代谢特征及体外代谢研究体系选择

1、寡核苷酸（Oligo）药物代谢研究具有其独特性，不同于常规小分子药物。其代谢主要依赖核酸外切酶和内切酶，代谢产物在不同种属间具有相对一致性。常规代谢体系对于Oligo研究并不适用，因此选择合适的体外代谢研究体系至关重要。本文主要关注siRNA和ASO药物的代谢特性，以及体外研究体系的选择。

2、表1所示为常用的ASO药物体外代谢研究体系。需要指出的是，在药物研发前期只用1-2个体外代谢体系去正确预测体内稳定性或代谢情况是非常困难的。因此，在早期ASO药物筛选时，建议进行多体系代谢研究相互验证，不断优化试验方案，进而选择与体内相关性最佳的体外代谢体系进行筛选研究。

寡核苷酸探针的最大的优势是

1、寡核苷酸探针的最大的优势是可以区分仅仅一个碱基差别的靶序列。基因探针，即核酸探针，是一段带有检测标记，且顺序已知的，与目的基因互补的核酸序列（DNA或RNA）。基因探针通过分子杂交与目的基因结合，产生杂交信号，能从浩瀚的基因组中把目的基因显示出来。

2、寡核苷酸探针： 与克隆探针相比，寡核苷酸探针具有反应快、识别单个碱基突变的优点，但序列较短可能导致特异性降低。寡核苷酸限制技术用于检测单个碱基差异，如镰状细胞贫血突变检测。

3、简而言之，寡核苷酸探针是一种通过标记和配对机制，在复杂核酸样本中寻找特定序列的工具，其功能和特性取决于其设计和使用的酶。这个小型的聚合分子在分子生物学研究和诊断技术中发挥着至关重要的作用。

4、其次，是简并性较高的成套寡核苷酸探针，它们通常由较短的片段组成，具有较高的识别可能性，适用于大规模的基因表达分析或基因定位。最后，较长且简并性较低的成套寡核苷酸探针，虽然识别性较差，但能覆盖更广泛的区域，适用于全基因组或大规模测序实验。在标记寡核苷酸探针时，常用32P作为放射性标记物。

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